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编者按

药物发现中，体外模型发挥着关键作用。传统的药物发现主要依赖2D细胞培养和动物实验，然而，2D细胞培养缺乏真实组织的复杂结构，而动物实验则面临物种差异大、成本高、耗时长及动物伦理争议等问题。类器官技术，正在彻底改变疾病研究和药物研发的方式，并有望大幅减少对动物实验的依赖，并显著提高药物研发的成功率。

本期我们分享2025年11月12日，Hans Clevers研究团队在《Nature Reviews Drug Discovery》（IF=101.8）上发表最新综述，探讨了类器官作为药物发现的3D体外平台的价值，系统梳理了类器官在疾病建模、药物筛选和安全性评价中的应用，为未来技术发展与转化指明了方向。

本研究系统阐述了类器官技术在药物发现领域的应用现状、潜力。类器官是由干细胞衍生的三维（3D）结构，能够复现对应组织的关键结构和功能特征，为疾病建模、药物筛选及安全性评估提供了比传统2D细胞系和动物模型更具生理相关性的平台。

01、研究亮点

指出类器官模型在再现组织复杂性与生理相关性方面的核心优势，奠定了其革新药物发现流程的潜力；

总结了类器官在遗传病、感染、癌症等疾病建模，以及高通量药物筛选、毒性评价及精准治疗中的广泛应用场景；

强调了通过推动技术标准化、整合生物工程与人工智能策略，以加速类器官在药物发现和精准医疗中的转化应用。

图1

02、疾病建模应用进展

目前，类器官已在遗传性疾病、癌症、传染病等多种疾病建模领域中被广泛应用——

一. 遗传性疾病

类器官既可以由患者来源的样本直接获得(PDOS)，也可以通过基因编辑技术对健康个体的器官组织进行改造，因此，特别适用于模拟各类遗传性疾病。

（1）囊性纤维化(CF)

囊性纤维化（Cystic Fibrosis，CF）是一种由于CFTR基因突变引起的遗传性外分泌腺疾病，主要影响呼吸系统、消化系统和生殖系统。它是由于囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）基因突变，导致蛋白质功能异常或氯离子通道功能障碍。目前，利用CF患者来源的肺或肠道类器官模型，在forskolin刺激下不膨胀，而正常类器官会膨胀，可用于评估Orkambi等CFTR调节剂疗效，以及个性化药物高通量筛选评估等。

（2）原发性纤毛运动障碍 (PCD)

原发性纤毛运动障碍（primary ciliary dyskinesia，PCD）是一种由于纤毛结构基因突变引起的罕见的、临床高度异质性的遗传病。利用患者来源的鼻腔上皮类器官模型，可以模拟纤毛摆动异常和结构改变，用于观察纤毛功能、测试DNAH11修复等基因治疗效果。

（3）肺泡蛋白沉积症 (SFTPB缺陷)

肺泡蛋白沉积症（pulmonary alveolar protein-osis，PAP），是一种发病机制复杂的罕见综合征，由肺表面活性物质如磷脂和脂蛋白在肺泡腔积聚而引起换气障碍，导致进行性呼吸功能不全。通过诱导多能干细胞（iPS细胞）来源的肺类器官，可以重现肺泡型2(AT2)细胞内异常板层体形成现象，用于研究疾病表型、验证基因治疗等。

（4）多囊肾病(PKD)

多囊肾病（polycystic kidney disease, PKD），是一种严重的遗传疾病，其特征是双肾多个微管节段或者肾小球囊进行性扩张，形成大量充满液体的囊肿。利用PKD1/PKD2突变患者来源的肾类器官，可以重现囊肿形成与ADPKD基因特征，为药物测试提供了具有临床相关性的表型特征，可用于高通量筛选喹唑啉等抗囊肿药物等。

图2

肝脏类遗传性疾病——

（5）α1-抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)

α1-抗胰蛋白酶缺乏症（alpha 1-antitrypsin deficiency， AATD），是一种由SERPINA1基因突变导致的常染色体共显性遗传疾病，可引起慢性肝病及早发型慢性阻塞性肺病（COPD）、肺气肿。利用ATD患者来源的肝类器官，可以使A1AT蛋白聚集、蛋白质分泌减少、弹性蛋白酶抑制功能受损等，用于研究疾病机制、探索基因治疗策略。

（6）Alagille综合征 (JAG1突变)

Alagille综合征（Alagille Syndrome, ALGS），是一种由JAG1或NOTCH2突变累及多系统的常染色体显性遗传病。利用患者来源的肝类器官，表现出延迟分化为导管细胞和管腔细胞凋亡增加，提示胆管树异常。

（7）威尔逊氏病(ATP7B突变)

威尔逊氏病，也称肝豆状核变性，是一种由ATP7B基因纯合变异或复合杂合变异导致的遗传性铜代谢障碍性疾病。利用患者来源的胆管细胞类器官，对铜治疗更敏感，这可用于研究铜代谢异常。

（8）胆道闭锁

胆道闭锁是一种以肝内和肝外胆管进行性炎症和纤维性梗阻为特征，从而导致胆汁淤积、进行性肝纤维化、肝硬化的严重疾病。胆道闭锁患者来源的肝脏类器官，表现出多液泡、增殖性降低、极性紊乱、CFTR蛋白水平低等异常形态，可用于模拟阻塞性胆管疾病、发现新的病理标志物等。

神经退行性遗传疾病——

（9）帕金森病(PD)

帕金森病（PD）是全球第二大神经系统退行性疾病，主要病理表现为多巴胺（DA）能神经元进行性退变、路易小体的形成和纹状体区DA递质降低。遗传因素在PD的发病过程中扮演着重要角色，目前已发现多个与PD相关的致病基因。因此，大多数研究集中于早期病理过程和DNAJC6、LRRK2、G2019S等特定基因突变。利用DNAJC6突变构建的脑类器官，表现出多巴胺能神经元发育受损、α-突触核蛋白聚集、线粒体/溶酶体功能障碍等；LRRK2突变的脑类器官也可以重现α-突触核蛋白聚集和清除障碍等，可用于揭示基因突变特异性机制、发现潜在靶点等。

（10）阿尔茨海默病 (AD)

阿尔茨海默病（AD），是全球范围内导致痴呆症的主要神经退行性疾病，表现为大脑内β-淀粉样蛋白（Aβ）肽段的积聚、过度磷酸化Tau蛋白引发的细胞内神经原纤维缠结，进而导致认知功能障碍。利用APOE4突变的诱导多能干细胞（iPS细胞）来源的脑类器官，表现出AD病理增强，伴随β淀粉样蛋白（Aβ）沉积更多、过度磷酸化Tau蛋白升高、细胞凋亡、突触完整性降低等；类器官共培养模型也进一步揭示了小胶质细胞APOE4在诱导神经炎症中的作用，可用于研究APOE4风险因素、发现细胞类型特异性变化、验证β/γ-分泌酶抑制剂等。

（11）额颞叶痴呆（FTD）

额颞叶痴呆（FTD），是一种以进行性精神行为异常、执行功能障碍、语言功能损害为主要特征的痴呆疾病。利用MAPT突变基因——R406W, V337M的iPS细胞构建的脑类器官可用于研究磷酸化Tau蛋白病理；也有研究利用C9ORF72重复扩增的iPS细胞构建脑类器官切片模型。研究发现，R406W突变导致tau错位、轴突萎缩、线粒体运输障碍、易被钙蛋白酶切割；V337M突变导致早期病理，4个月后出现神经元丢失、tau积累、谷氨酸兴奋性毒性等，这可能与自噬-溶酶体通路缺陷相关。C9ORF72模型表现为星形胶质细胞P62升高、深层神经元GA二肽重复蛋白积累、DNA损伤等，可被药物GSK2606414等挽救。通过基因编辑筛选发现，KCNJ2抑制是潜在的治疗靶点。

（12）脆性X综合征 (FXS)

脆性X综合征(fragile X syndrome, FXS)，是导致智力残疾和孤独症谱系障碍的主要单基因遗传病之一，由FMR1基因缺陷导致的一种X连锁遗传病。利用FXS患者构建前额叶类器官，其FMRP蛋白缺失，导致神经发生、神经元成熟和兴奋性异常，可被PI3K通路抑制剂挽救，而mGluR5拮抗剂无效。转录组分析进一步揭示了FMRP的mRNA靶点CDH2等，为FXS的治疗开发提供了潜在的药物靶点。

二、代谢性疾病

（1）代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎 (MASH)

代谢性疾病代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）及其严重亚型代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）已成为全球流行病，影响全球约三分之一的成年人口，发病年龄逐渐年轻化。利用患者来源或代谢物诱导的肝类器官，可以重现促炎通路激活、肿瘤标志物上调、脂质积累和凋亡敏感性等，用于研究二甲双胍、左旋肉碱等药物效果，评估沃曼病（LAL缺陷）患者的肝类器官对FGF19治疗的反应，筛选索拉非尼等化合物，构建多细胞（库普弗细胞、肝星状细胞）肝类器官来研究炎症-纤维化互作等。

（2）其他代谢性疾病

类器官不仅成功模拟了代谢性疾病，还推动了新型治疗方法的发现。已有研究利用家族性高胆固醇血症患者的iPS细胞来源的肝类器官，揭示了洋地黄苷类药物具有降低载脂蛋白B（ApoB）产生的作用。线粒体DNA耗竭综合征患者来源的肝类器官，表现出在接受NAD治疗后线粒体功能得到改善，通过激活PGC1α恢复了ATP水平。因此，肝类器官可用于筛选小分子抑制剂或进行基因编辑功能研究，鉴定FADS2等关键基因。

三、慢性炎症性疾病

对炎症性肠病（IBD）或乳糜泻（CeD）等免疫介导性疾病进行建模，需要将器官组织与相应的免疫细胞或炎症介质相结合。

（1）炎症性肠病 (IBD)

炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）是一种非特异性的慢性复发性肠道炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）和克罗恩病（Crohn's disease，CD）。利用IBD患者来源或暴露于促炎细胞因子IL-22构建肠道类器官，IBD炎症黏膜来源的类器官保留了组织转录特征；克罗恩病患者自体粘膜T细胞可与类器官共培养，直接诱导上皮细胞死亡，该过程依赖于CD103和NKG2D等分子介导的免疫细胞-上皮相互作用。

（2）乳糜泻 (CeD)

乳糜泻 (CeD) 是一种慢性小肠免疫介导的肠病，由遗传易感个体摄入膳食麸质蛋白引起。小鼠模型无法完全复制人类CeD免疫应答。利用CeD患者的十二指肠活检样本构建免疫共培养系统，可以重现谷蛋白依赖的病理机制，并鉴定出IL-7是谷蛋白诱导的致病调节因子。

（3）甲亢Graves病

甲状腺功能亢进症简称“甲亢”，是由于甲状腺腺体功能亢进，合成和分泌甲状腺激素增加所导致的神经、循环、消化等系统兴奋性增高和代谢亢进为主要表现的自身免疫性疾病，细胞免疫及体液免疫均参与了发病过程。利用患者来源的甲状腺类器官（含滤泡细胞），暴露于自身抗体（激活TSHR）后，表现出细胞增殖、激素分泌增加。

（4）Hashimoto甲状腺炎

桥本氏脑病，即“伴自身免疫性甲状腺炎的激素反应性脑病”（SREAT）或“非血管炎性自身免疫性脑膜脑炎”（NAIM），是一种与自身免疫性甲状腺炎，主要为桥本甲状腺炎（HT）相关的罕见神经系统综合征。利用患者来源的甲状腺类器官，表现出趋化因子CCL2/CCL3水平升高，可能参与招募免疫细胞。

（5）慢性阻塞性肺疾病

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD），简称慢阻肺，是最常见的慢性呼吸系统疾病，在我国呈现高患病率、高死亡率和高疾病负担的流行病学特征。利用COPD患者来源的支气管类器官，发现杯状细胞增生和纤毛摆动频率降低。经烟雾提取物处理的肺类器官，会抑制类器官形成，并增加肺泡类器官对烟雾的敏感性。

四、感染性疾病

（1）隐孢子虫病

隐孢子虫病是一种由隐孢子虫（Cryptosporidiumn）寄生于人或动物胃肠道黏膜上皮细胞内所引起的寄生虫病，微小隐孢子虫（C. parvum）是对人群致病最常见的病原体。利用人类肠道类器官，特别是分化肠细胞，可以实现隐孢子虫生命周期的无性期、有性期，并产生具有与来自受感染宿主动物的次生感染能力相媲美的囊胚。

（2）诺如病毒

诺如病毒，原名诺瓦克病毒，属于杯状病毒科，是引起急性胃肠炎的最主要病原体。人类肠道器官是首个支持诺如病毒复制的体外平台，并确定了肠上皮细胞为病毒靶点，克服了传统细胞和小鼠模型存在的物种特异性受体、免疫反应差异等局限性。

（3）轮状病毒、柯萨奇B病毒等

轮状病毒是呼肠孤病毒科的无包膜双链RNA病毒，是全球婴幼儿急性胃肠炎的 "头号杀手"；柯萨奇病毒B型（Coxsackievirus B，CVB），也是常见的人类肠道病毒，与多种严重疾病密切相关。利用肠道类器官，可以研究这些肠道病毒的感染。

（4）寨卡病毒病 (ZIKV)

寨卡病毒病是由寨卡病毒引起的一种急性传染病，主要通过伊蚊叮咬传播。脑类器官是研究ZIKV致胎儿小头症的关键模型，已有研究显示，ZIKV感染破坏皮层分层、减少细胞增殖、降低功能性神经元数量，揭示了ZIKV蛋白NS2A、NS4A/B、NS5等干扰神经发生、自噬、干扰素信号通路的机制，可用于抗病毒药物筛选。

（5）其他病毒

此外，呼吸道合胞病毒 (RSV)、甲型流感病毒 (IAV)、鼻病毒C型 (HRV-C)等感染性病毒疾病研究，也已有气道类器官构建，可用于病毒感染动力学研究、人畜共患病风险、抗病毒药物评估等。

五、肿瘤研究

（1）患者来源的肿瘤类器官（PDTO）

在动物模型中，胰腺癌、肝癌、乳腺癌等许多癌症难以自发产生或完全复制人类肿瘤的复杂性和异质性。而患者来源的肿瘤类器官 (PDTOs)，不仅可以从几乎所有癌种的活检或切除材料中建立，规模可扩展，而且，可以保留原发肿瘤的遗传异质性、遗传背景与药物反应，并稳定地进行异种移植到实验动物体内，已被广泛用于研究肿瘤演化、进展、耐药机制，发现新靶点、预测个体化治疗反应、进行药物敏感性测试等。

（2）药物筛选与个性化治疗

高通量药物筛选显示，肿瘤类器官对药物的反应与患者临床疗效具有显著相关性。比如，双特异性抗体MCLA-158的整个发现过程，均使用结直肠癌类器官库进行筛选，该抗体能特异性抑制癌症类器官生长而不影响健康类器官，并在临床前模型中显示出抑制肿瘤生长和转移的效果，目前已进入针对头颈鳞癌和转移性结直肠癌的临床试验。

03、药物筛选评估应用

尽管大多数研究集中在利用类器官进行疾病建模，但其也被用于筛选评估药物化合物在多个器官中的安全性，以预测和减少临床不良反应。

一、肝脏毒性

肝脏是药物代谢中心，肝毒性是药物研发失败、撤市、限制使用的主要原因。药物性肝损伤（DILI）预测和减轻DILI仍具有挑战性。多能干细胞（PS细胞）或肿瘤干细胞（TSCs）来源的肝脏类器官（HLOs），能准确模拟已知药物的肝毒性，如曲格列酮、对乙酰氨基酚及某些抗生素等，其敏感性高于2D细胞，且在临床相关浓度下表现更好。肝脏类器官在模拟药物诱导的磷脂沉积优于传统的2D细胞，突显了其评估代谢物介导肝毒性的能力。PS细胞来源的肝脏类器官，已被用于高通量筛选化合物、基因型特异性敏感性评估、模拟脂肪肝、纤维化和免疫反应等多种与DILI相关的表型等；胆管细胞类器官也已被用于研究氯丙嗪诱导的胆管损伤、肝脏靶向治疗、靶向肝毒性等。

二、肾脏毒性

人类多能干细胞（PS细胞）来源的肾脏类器官，包含肾单位、集合管、肾间质和内皮细胞等，能自我组织成类似肾单位的结构，模拟顺铂、庆大霉素等肾毒性药物诱导的细胞凋亡，且剂量依赖性地上调肾脏损伤标志物肾损伤分子1（KIM1），并已在传统类器官、微类器官及生物打印肾脏类器官中进一步验证，可用于评估免疫介导的毒性。例如，通过靶向人类白细胞抗原A2呈递的WT1肽的T细胞双特异性抗体（TCB）选择性杀伤WT1表达细胞，展现了其在动态微环境中评估化学和免疫介导毒性的能力。

三、胃肠道毒性

使用人类回肠TSC来源的肠道类器官，可以模拟药物诱导的腹泻，准确率高达90%，也可以揭示药物的毒性机制。此外，还可以对小分子表型进行高通量筛选；准确区分细胞毒性或非细胞毒性化合物；通过比较人类、大鼠和狗类器官对化合物的反应，揭示物种特异性的敏感性差异；评估基于蛋白质的生物制剂（如T细胞双特异性抗体）的“靶向肿瘤外”效应；生成人类肠道免疫类器官，用于研究癌症患者的T细胞双特异性抗体诱导的肠道炎症。

四、中枢神经系统毒性

药物诱导的神经毒性是药物研发中断的主要原因，占早期和晚期项目中断率的7%-34%。类器官提供了更接近人类中枢神经系统的微环境。诱导多能干细胞（iPS细胞）来源的脑类器官揭示了长春新碱对脑发育的神经毒性作用，确定了细胞外基质介导的信号传导及基质金属蛋白酶的作用；脑类器官也被用于评估抑郁症药物反苯环丙胺对脑发育的影响，发现其对神经元和星形胶质细胞的剂量依赖性脑损伤；脑类器官也已被用于评估化疗诱导的神经毒性，如紫杉醇等。

五、心脏毒性

心脏毒性仍是药物研发失败和撤市的主要原因。人类心脏类器官，由干细胞来源的心肌细胞和支持细胞类型组成，可以模拟心脏组织结构、收缩功能等，用于评估药物引起的心肌损伤、功能紊乱和纤维化，进行药物安全性筛选。在心脏类器官中，暴露于多柔比星会降低类器官活性，增加乳酸脱氢酶（LDH）和脑钠肽（BNP）水平，并诱导凋亡、纤维化和线粒体功能障碍，且比 2D 模型更易检测ATP消耗和心跳异常。心脏类器官平台已被用于高通量筛选一系列临床相关药物、评估发育毒性、心脏毒性等。

图3

04、药物吸收与代谢研究

预测药物吸收、分布和代谢的能力是药物研发的关键，类器官已开始用于评估药物的吸收、分布和代谢。肝脏、肠道和肾脏是药物吸收、代谢和清除的主要器官，因此成为主要的体外器官模型。

一、肝脏类器官用于药物代谢

目前最先进的体外模型，如短期悬浮培养的冷冻保存原代肝细胞或肝细胞共培养系统，可用于确定内在清除率和药物的主动摄取。TSC来源的肝脏类器官，表达广泛的I相药物代谢酶、II相酶及药物转运蛋白ABCB1，可用于研究药物生物转化和胆汁排泄。

二、肠道类器官用于药物代谢和转运

人类十二指肠类器官被应用于研究肽类药物转运，显示出对头孢羟氨苄、β - 内酰胺类抗生素和环己肽的摄取。基于Transwell的2D单层系统，便于实现双向转运研究，能区分高 / 低通透性化合物，且可诱导 CYP 酶活性用于代谢研究。

三、肾脏类器官用于药物转运和清除

部分模型已实现有机阳离子 / 阴离子转运体的功能性表达，为药物肾排泄评估提供工具。一种源自类器官的近曲小管上皮细胞芯片模型显示出关键转运蛋白的重要上调，这种增强的转运蛋白表达，其药物摄取得到改善。

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05、编者点评

类器官在药物开发中的应用，为临床前研究提供了一种更准确且与患者相关的模型，实现了变革性的飞跃。类器官平台，能高度模拟人类组织的复杂性，提供比传统2D细胞培养和动物模型更具生理相关性的环境。相信随着技术的成熟，类器官平台将成为药物发现中不可或缺的一部分，弥合基础科学与临床结果之间的差距。逐步将类器官作为NAM纳入监管提交，以替代、减少和改进动物模型，具有潜在的可能性。

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参考文献：

Wang D, Clevers H. Human organoids as 3D in vitro platforms for drug discovery: opportunities and challenges. Nat Rev Drug Discov. 2025 Nov 12. doi: 10.1038/s41573-025-01317-y.